Aspirin tənəffüs yolu xəstəliklərinin diaqnozunda biomarkerlərin faydası

Aspirin ilə kəskinləşən tənəffüs xəstəliyi (AERD) xroniki rinosinüzit, burun polipoziyası və aspirinə qarşı həssaslıq ilə müşayiət olunan ağır astmanın fərqli eozinofilik fenotipidir. Sidik 3-bromotyrosine (uBrTyr), eozinofil-katalizli protein oksidləşməsinin qeyri-invaziv bir göstəricisidir. İn vitro diaqnostik testin olmaması AERD -nin diaqnozunu çətinləşdirir. AERD ( n= 240) və aspirinə dözümlü astma (ATA) ( n= 226) olan xəstələrdə uBrTyr səviyyələrini təyin etməyi və sidik lökotrien E 4 (uLTE 4 ) səviyyələrinə və qanın eozinofiliyasına əlavə olunmasının vəziyyəti yaxşılaşdıra biləcəyini qiymətləndirməyi məqsəd qoyduq . AERD diaqnozunun proqnozlaşdırılması.

Metodlar

Klinik məlumatlar, spirometriya və qan eozinofili qiymətləndirildi. UBrTyr və uLTE 4 səviyyələri sidikdə sırasıyla HPLC və ELISA ilə ölçüldü.

Nəticələr

Hər iki astmatik qrupda (AERD, n = 240; ATA, n = 226) uBrTyr, uLTE 4 səviyyələri və qan eozinofilləri sağlam idarələrə (HC) ( n= 71) nisbətən daha yüksək idi ( p4 səviyyəsi və qan eozinofilləri AERD -də ATA ilə müqayisədə xeyli yüksək idi ( sırasıyla p= 0.004, pp =0.34). Yüksək uBrTyr (>0.101 ng/mg Cr), uLTE 4 səviyyələri (>800 pg/mg Cr) və qan eozinofillerinin (>300 hüceyrə/ul) astma xəstələrində AERD -ə yoluxma ehtimalı 7 dəfə çox idi. Lakin uBrTyr uLTE zamanı AERD -nin proqnozlaşdırılmasının faydasını artırmayın4 və qan eozinofilləri artıq nəzərə alınmışdır ( p= 0.57).

Nəticə

UBrTyr səviyyələri HC ilə müqayisədə həm AERD, həm də ATA -da yüksəlir, lakin oxşar eozinofilik aktivasiyanı göstərən bu astma fenotiplərini fərqləndirə bilmirlər. Yüksək uLTE4 səviyyələrinə uBrTyr və qanın eozinofillərinin əlavə edilməsi AERD diaqnozunun proqnozunu statistik olaraq gücləndirməmişdir.

Fon

Astmatiklərin təxminən 7% -i aspirinə və digər steroid olmayan antiinflamatuar dərmanlara (NSAİİ) qarşı həssasdır [1]. Aspirin ilə Kəskin Tənəffüs Xəstəliyi (AERD) olaraq adlandırılan bu astma fenotipi, ümumiyyətlə ağır astma, burun polipozlu xroniki rinosinüzit və aspirin və digər QSİƏP qəbul etdikdən sonra nazo-okulyar simptomları olan kəskin astma hücumlarının olması ilə xarakterizə olunur. ]. Əvvəlki tədqiqatlar AERD olan xəstələrin aspirinə dözümlü astması (ATA) olanlar ilə müqayisədə təcili yardım şöbələrinə, xəstəxanalara yerləşdirilmə və kortikosteroid partlamalarının artdığını göstərmişdir [3, 4]. AERD xəstələrinin təxminən yarısında xəstəliyi idarə etmək üçün yüksək dozada inhalyasiya edilmiş kortikosteroidlər və ya oral kortikosteroidlərlə xroniki müalicə tələb olunan ağır astma var [4, 5].

AERD, eozinofillərin və mast hüceyrələrinin artması ilə xarakterizə olunan yuxarı və aşağı tənəffüs yollarının iltihablı bir vəziyyətidir. Mexanik tədqiqatlar AERD -nin siklooksigenaza (COX) və lipooksigenaza (LOX) yolunun anormallıqları/nizamsızlığı ilə əlaqəli olduğunu göstərdi [2, 6]. Sisteinil lökotrienlərin (CysLTs) istehsalının artması ilə nəticələnən 5-LOX və lökotrien C 4 sintaz (LTC4S) yollarının anormal tənzimlənməsinin astmatik hücumlara səbəb olduğu irəli sürülmüşdür [2, 7, 8]. Sabit CysLTs metaboliti olan sidik lökotrien E 4 (uLTE 4 ), sistemik istehsalını ölçmək üçün istifadə olunur [9] və AERD -ni ATA -dan ayırmaqda faydalı ola bilər [10, 11]. LTE 4 mənbələri eozinofiller, mast hüceyrələri, bazofiller, makrofajlar, trombositlər və neytrofillər kimi yuxarı və aşağı tənəffüs yollarının bir çox hüceyrələri daxildir [12].

Eozinofillər astmada və hətta AERD -də daha çox təsirli hüceyrələrdir. Qan eozinofili astmada aktiv iltihabın tanınmış biomarkeridir [13, 14]. Aktivləşdirilmiş eozinofillər, tənəffüs partlaması nəticəsində əmələ gələn hidrogen peroksidi 3-bromotirosin (BrTyr) əmələ gətirən zülal tirozin qalıqlarını dəyişdirən reaktiv bromlaşdırıcı oksidanta çevrilmə qabiliyyəti ilə fərqlənən eozinofil peroksidazı (EPO) sərbəst buraxmaq üçün parçalanır. , 16]. Sidikdə eozinofillərin aktivləşməsinin biokimyəvi barmaq izi olan BrTyr sidikdə aşkar edilə bilər.

Hal -hazırda oral aspirin problemi AERD diaqnozunu təsdiqləmək üçün qızıl standartdır [17, 18]. Ancaq bu test çox vaxt aparır, mənfi reaksiyalara səbəb ola bilər və ağır astma xəstələrində uyğun deyil [17]. Bu səbəbdən diaqnoz qoymağa kömək edəcək invaziv olmayan üsullara təcili ehtiyac var.

Bildiyimizə görə, AERD varlığını təyin etmək üçün ümumiyyətlə tanınmış, klinik olaraq mövcud olan in vitro test və ya biomarker yoxdur.

Bu araşdırmanın məqsədi AERD və ATA olan xəstələrdə uBrTyr səviyyələrini təyin etmək və uBrTyr -in AERD -ni proqnozlaşdıra biləcəyini araşdırmaq idi. Üstəlik, yüksək uLTE 4 səviyyələrinə uBrTyr səviyyəsinin yüksəlməsinin və qan eozinofil sayının AERD proqnozunu yaxşılaşdıra biləcəyini test etmək istədik.

Metodlar

Təhsil əhali

Astma xəstələri, Krakow, Jagiellonian Universiteti Tibb Kolleci Daxili Xəstəliklər Departamentinin poliklinikasından işə götürüldü. Bütün xəstələr tədqiqatdan 6 həftə əvvəl astma alevlenmələri olmadan klinik cəhətdən sabit idi. Bütün məlumatlar və nümunə toplanması əvvəllər təsvir edilmişdir [11].

AERD diaqnozu, tipik klinik təqdimat və keçmişdə aspirin və ya başqa bir NSAİİ qəbul etdikdən sonra ən az 1 astma hücumu ilə təyin edilmişdir. Bu diaqnoz xəstələrin əksəriyyətində müsbət aspirin problemi ilə təsdiqləndi. Bununla birlikdə, klinik təhlükəsizlik məhdudiyyəti, çox ciddi astması olan kiçik bir AERD xəstəsi qrupunun (16.7%, n= 40) aspirin probleminə məruz qalmasını qadağan etdi . Tibbi qeydlərdə yaxşı sənədləşdirilmiş NSAİİ -lərin qəbulu ilə əlaqədar əvvəlki reaksiyalarla onların tibbi tarixinə əsaslanaraq aspirinə qarşı yüksək həssaslıq təsdiq edilmişdir. Bu ciddi astmatiklərin aradan qaldırılması AERD fenotipinin xüsusiyyətlərində əlavə qərəz yarada bilər, bunun üçün ağır steroid asılı astma çox tipikdir.

Bütün ATA xəstələri heç bir mənfi təsiri olmayan aspirin istifadə etmişlər. Astım, allergiya və NSAİİ -lərə qarşı hər hansı bir yüksək həssaslıq reaksiyası olmayan sağlam nəzarət subyektləri (HC) iltihablı biomarkerlərin ilkin dəyərlərini müqayisə etmək üçün qeyd edildi.

Jagiellonian Universiteti Etikaya Nəzarət Komitəsi tərəfindən təsdiq edilmiş protokol əsasında bütün iştirakçılardan yazılı məlumatlı razılıq alınmışdır.

Astmanın qiymətləndirilməsi Milli Astma Təhsili və Qarşısının Alınması Proqramı (NAEPP) EPR-3 qaydaları ilə müəyyən edilmişdir [19].

Astma nəzarəti Astma Nəzarət Testi (ACT) [20] ilə qiymətləndirildi.

Təhsil prosedurları

Spirometriya (MasterScreen, Jaeger, Wurzburg, Almaniya) başlanğıcda və 4 puf salbutamol tətbiqindən sonra həyata keçirildi. 3 təkrarlanan məcburi ekspiratuar manevrin ən yaxşısı qeydə alındı. FEV 1 və FEV 1 /FVC -nin proqnozlaşdırılan faizləri avtomatik olaraq hesablanır.

Qan eozinofillərinin sayı Fuchs-Rosenthal kamerası ilə hesablanırdı.

Sidik analizi

Səhər sidik nümunələri sidik kisəsindəki 2 saatlıq sidik yığılmasından sonra toplanmışdır ki, bu da sidikdə kreatinin səviyyəsinin daha az dəyişməsinə imkan verir [10].

Sidik kreatinin COBAS Integra 400 plus kimyəvi analizatoru (Roche Diagnostics USA, Indianapolis, IN) istifadə edərək enzimatik üsulla ölçülmüşdür.

Sidik BrTyr on-line elektrosprey ionlaşdırma tandem kütlə spektrometriyası ilə sabit izotop seyreltmə Yüksək Performanslı Maye Kromatoqrafiyası (HPLC) istifadə edərək analiz edildi. Əvvəlcə bərk faza çıxarıldı. Qısaca 20 μl daxili standart, 0.5 μM sintetik [13 C 6 ] -3-bromotirosin, 1 mM [13 C 9 , 15 N] tirozin və 1 mM kreatinin-d 3-dən ibarətdir(Cambridge İzotop Laboratoriyaları) 200 μl sidiyə töküldü və 1 ml 0.1% formik turşu ilə turşulaşdırıldı. Asidləşdirilmiş sidik 3 ml DSC-18 sütunu ilə Biotage® avtomatik bərk faza çıxarma sisteminə yükləndi. DSC-18 sütunu 2 × 3 ml metanol və sonra 2 × 3 ml 0,1% formik turşu ilə balanslaşdırılmış, 2 × 3 ml 0,1% formik turşu ilə yuyulmuş və məhsul 3% 0,1% formik turşu ilə 30% metanol ilə elenmişdir. . Məhsul SpeedVacuum altında quruduldu və sonra 100 μl H 2 -də yenidən süspanse edildiO. İkincisi, LC/MS/MS sidik BrTyrini ölçmək üçün istifadə edilmişdir. Ekstraksiyanın beş mikrolitri, 2 Shimadzu LC-20 istifadə edərək 0.4 ml-1 axın sürətində Titan ™ C18 UHPLC Sütununa (1.9 μm hissəcik ölçüsü, L × ID 10 sm × 2.1 mm, Supelco) enjeksiyon yolu ilə təhlil edildi. AD Nexera CL nasos sistemi, Shimadzu 8050 kütlə spektrometri ilə əlaqəli SIL-30 AC MP CL avtomatik nümunəsi. Analitikləri həll etmək üçün A həlli (suda% 0.2 formik turşu) B həlledicisi ilə (metanolda 0.2% formik turşu) qarışdıraraq 0% B -dən başlayaraq 3 dəqiqə, sonra xətti olaraq 100% B 3,5 dəqiqədən çox, sonra 3 dəqiqə saxlayın və sonra 0% B -yə qayıdın. [13 C 9 , 15 N 1]-tirozin analitin potensial süni əmələ gəlməsini eyni vaxtda izləmək üçün daxil edilmişdir. 3-bromotirosin, kreatinin və onların müvafiq daxili standartları [13 C 6 ] -3-bromotyrosine və kreatinin-d 3 , prekursorun çoxsaylı reaksiya monitorinqi (MRM) və xarakterik məhsul-ion keçidləri ilə pozitiv-ion rejimində elektrosprey ionlaşması istifadə edərək izlənildi. of m / z260 → 135, 114 → 44, 266 → 141 və 117 → 47 amu. İon monitorinqi üçün parametrlər avtomatik olaraq optimallaşdırılmışdır. Mənbə olaraq azot (99.95% saflıq), toqquşma qazı olaraq isə helium istifadə edilmişdir. İzotopik olmayan 3-bromotirosinin müxtəlif konsentrasiyaları 3-bromotirozinin miqdarını təyin etmək üçün kalibrləmə əyrilərini hazırlamaq üçün nəzarət sidiyinə səpildi. Daxili standart [13 C 6 ] -3-bromotyrosine, TMAO-nun bərpası nisbətini hesablamaq üçün (həm də ayrı-ayrı nəzarət tədqiqatlarına əsasən>80%) hesablamaq üçün istifadə edilmişdir. Təhlil üçün istifadə olunan şərtlərdə süni bromlaşma aşkar edilməmişdir. Sidik BrTyr nəticələri kreatinin hər mq başına nanoqramlarla ifadə edildi.

ULTE 4 təmizlənməmiş sidik nümunələrində birbaşa ferment immunoassay (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) ilə ölçülmüşdür. Təzə toplanan sidik nümunələrinin süpernatantları - 80 ° C -də 6 aydan çox olmayaraq saxlanılır. 4 ° C -də əridildikdən sonra sidik fosfat tamponlu duzlu suda seyreltildi (1:10). Ölçmə, LTE 4 konsentrasiyasının analizin ən yüksək kalibrator konsentrasiyasını (1000 pg/ml) aşdığı nümunələr üçün sidik 1:30 nisbətində seyreltilməklə təkrarlandı . Sidik LTE 4 ölçmələrinin nəticələri hər kq kreatinin başına pikogramlarla ifadə edildi.

Statistik təhlillər

Araşdırılan əhalinin kəmiyyət xüsusiyyətləri orta və standart səhvdən, kateqorik xüsusiyyətlər isə vasitələrdən və faizlərdən istifadə etməklə təsvir edilmişdir. Təxminən normal paylanmış dəyişənlər üçün t-testləri və varyans analizləri olan qruplar arasındakı əsas kəmiyyət xüsusiyyətləri və marker səviyyələri baxımından qruplar müqayisə edildi, Wilcoxon dərəcə toplama testi qeyri-normal paylamaları göstərən dəyişənlərə görə istifadə edildi. Qruplar, kateqoriya dəyişənlərə görə ehtimal nisbəti χ 2 testindən istifadə edərək müqayisə edildi. AERD diaqnozu üçün uBrTyr, uLTE 4 və qan eozinofillərini biomarker olaraq qiymətləndirmək üçün kəsmə nöqtələrindən istifadə edilmişdir. UBrTyr və uLTE 4 üçün optimal kəsmə nöqtəsini müəyyən etmək üçün qəbuledici işləmə xarakteristikası (ROC) təhlili istifadə edilmişdir.. Yayılmış məlumatlara əsaslanaraq>300 hüceyrə/mkL qan eozinofilləri üçün bir kəsilmə nöqtəsi təyin edilmişdir [21, 22]. Logistika reqressiyası, biomarkerlərin dichotomized formaları ilə əlaqədar olaraq AERD -nin (ATA -ya qarşı) nisbət nisbətlərini qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdir. Logistik reqressiya təhlilləri də FEV 1 -in başlanğıcı üçün kovariat tənzimlənməsi ilə aparıldı, Xroniki rinosinüzit və hər hansı bir steroid istifadə logistik reqressiya modelləşdirilməsi ilə həyata keçirilmişdir. Reqressiya modelindəki hər bir markerin artan proqnozlaşdırma qabiliyyəti, tam model üçün və markerlər istisna olmaqla modellər üçün 10 qat çarpaz doğrulama ilə təxmin edilən ROC əyriləri altındakı sahələrdən istifadə etməklə qiymətləndirilmişdir. Kəmiyyət dəyişənləri arasındakı korrelyasiya, hər hansı bir paylanmaya malik olan məlumatlar üçün uyğun olan Spearman-ın sıralanma korrelyasiya əmsallarından istifadə etməklə qiymətləndirilmişdir. 0.05 -dən az və ya bərabər olan bir p-dəyəri statistik olaraq əhəmiyyətli olaraq təyin edilmişdir.

Nəticələr

Mövzu xüsusiyyətləri

Araşdırmaya 240 AERD, 226 ATA və 71 HC xəstəsi daxil edildi. Demək olar ki, eyni əhali əvvəllər təsvir edilmişdir [11]. Tədqiqat subyektlərinin klinik xüsusiyyətləri Cədvəl 1 -də göstərilmişdir. Yaş və cinsiyyət astmatiklərdə, yəni AERD və ATA -da (HC) ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmişdir, lakin AERD ilə ATA arasında heç bir fərq tapılmamışdır. (Cədvəl 1). AERD xəstələrində ağciyər funksiyaları daha pis idi və astma müddəti ATA -ya nisbətən daha uzun idi (Cədvəl 1). AERD və ATA qrupları arasında dərman istifadəsi fərqli idi. ACT ballarında heç bir fərq tapılmadı (Cədvəl 1).

Astma biomarkerləri

Həm AERD, həm də ATA qruplarında uBrTyr, uLTE 4 və qan eozinofilləri HC -dən xeyli yüksək idi (Şəkil 1). Bundan əlavə, uLTE 4 səviyyəsi və qan eozinofilləri AERD -də ATA ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi ( pp= 0.004, müvafiq olaraq), uBrTyr səviyyələri bu iki astmatik fenotip arasında ( p =0.3406) əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir (şəkil 1). ).

AERD, ATA və nəzarət mövzularında astma biomarkerləri. Aspirinin Tənəffüs Xəstəliyi (AERD) olan xəstələrdə sidik BrTyr, sidik LTE 4 və qan eozinofillərinin qiymətləndirilməsi ( n= 240), Aspirinə Dözümlü Astma (ATA) olan xəstələrdə ( n= 222) və nəzarət subyektlərində ( n= 68). Bütün markerlər üç qrup arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənirdi (ANOVA, pp>0.05)

UBrTyr və uLTE 4 səviyyələri həm AERD [ R= 0.160, p= 0.01], həm də ATA [ R= 0.151, p= 0.02] qruplarında bir -biri ilə əlaqələndirilir . Qan eozinofilləri hər iki astma fenotipində uLTE 4 səviyyələri ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilir [ATA: R= 0.165, p = 0.01; AERD: R= 0.276, p

Həm uBrTyr, həm də ULTE 4 səviyyəsi astma fenotipində FEV 1 %proqnozlaşdırılan və FEV 1 %FVC ilə ölçülən tənəffüs yollarının obstruksiyasının şiddəti ilə heç bir əlaqəsi yoxdur , halbuki ATA -da FEV 1 %FVC və uLTE 4 arasında yalnız sərhəd əlaqəsi aşkar edilmişdir [ R= 0.140, p= 0.05].

Tədqiq olunan biomarkerlərin AERD diaqnozunu proqnozlaşdırmaq qabiliyyətinə malik olub olmadığını qiymətləndirmək üçün, hər biomarker üçün dəyərlər ROC əyrisi analizlərindən əldə edilən kəsilmələrdə ikiqatomlaşdırılmışdır. UBrTyr üçün kəsmə dəyəri 0,101 ng/mg Cr (spesifiklik 37%, həssaslıq 70%) və uLTE 4 üçün kəsmə dəyəri 800 pg/mg Cr ( özəllik 81%, həssaslıq 50%) idi. Yüksək uBrTyr səviyyəsi AERD (OR 1.3; 95% Cl 0.9-2.0, p= 0.15) olma ehtimalını artırmadı (Şəkil 2). Qanda eozinofillər>300 hüceyrə/uL ilə əlaqədar AERD proqnozlaşdırmaq üçün odds nisbəti 1.8 (95% CI 1.2-2.6, p= 0.003) idi (Şəkil 2). ULTE 4 >800 pg/mg Cr yüksək səviyyəsi AERD (95% CI 2.7-6.3; p)olma ehtimalını 4.1 qat artırdı.4 səviyyələri ilə birləşməsi astma xəstələrində AERD diaqnozu ehtimalını 6,0 dəfə (95% CI 3.4-10.9, p 4səviyyələri və uBrTyr səviyyələri, heç bir biomarker yüksəlməmiş (95% CI 3.4-15.8, p 4 və qan eozinofilləri artıq nəzərə alındıqda AERD -nin proqnozlaşdırılması üçün əlavə faydanın statistik cəhətdən əhəmiyyətli bir sübutunu göstərməmişdir [tənzimlənmiş nisbət nisbəti 1.1, 95% CI 0.8-1.7, p= 0.57 ].

Yüksək marker səviyyələrinin varlığı ilə fərdi və kombinasiyada AERD diaqnozu arasındakı əlaqə nisbətləri və 95% etibar intervalları. Göstərilən nəticələr Örs təmsil (dolu dairələri)və 95% CI (xətləri)ATA qarşı AERD olan (açıq dairələri)sidik LTE4 və / və ya yüksək səviyyəsi, sidik BrTyr və / və ya qan eozinofilər yüksək səviyyədə yüksək səviyyəsi ilə iştirakçıları üçün Bu markerlərin səviyyəsi aşağı olan iştirakçılarla müqayisədə. Ulduzişarəsi P

Başlanğıc FEV 1 %, xroniki rinosinüzit və steroid istifadəsi üçün əlavə kovariat düzəlişləri edərkən yüksək qan eozinofillərinin yüksək uLTE 4 səviyyələri ilə birləşməsi AERD diaqnozu ehtimalını 3,5 qat artırdı (95 % CI 1.7-7.4, p= 0.0007 ). Yüksək qan eozinofil sayıları, uLTE 4 səviyyələri və uBrTyr səviyyələrinin birləşməsi olan astmatiklər , biomarkerlərin heç biri yüksəlməmiş xəstələrə nisbətən, AERD-ə yoluxma ehtimalını 7.7 dəfə artırır (95% CI 2.8-24.7, p= 0.0002), əlavə covariate düzəlişləri olmadan əldə edilən 7.1 qat təxmindən bir qədər yüksək idi. ULTE 4 və qan eozinofilləri nəzərə alındıqda AERD proqnozlaşdırmaq üçün uBrTyr -in əlavə faydası da bir qədər yuxarı sıçradı [tənzimlənmiş nisbət nisbəti 1.5, 95% CI 0.9-2.5, p= 0.09], əlavə düzəlişlər olmadan təxmin edilən 1.1 qat artımla müqayisədə, əlavə kovariatlara düzəliş edərkən. Steroid istifadəsi üçün düzəliş yalnız yüksək dozada steroid istifadəsi ilə əlaqədar olaraq həyata keçirildi, lakin biyobelirteçler üçün ehtimal nisbəti təxminləri, hər hansı bir steroid istifadəsi üçün düzəlişlə əldə edilənlərlə eynidir. ROC əyrilərindən istifadə edərək, 10 qat çarpaz təsdiqlənmiş AUC təxminləri tam model üçün və ya uBrTyr və ya qan eozinofilləri istisna olmaqla modellər üçün 0.82 idi, uLTE 4 istisna edilməklə 0.79 təxmin edildi. Biomarkerlər arasında yalnız uLTE 4 səviyyələrinin digər biomarkerlər və seçilmiş kovaryatlar üçün düzəlişlər edərkən AERD ilə statistik olaraq əhəmiyyətli bir əlaqə verdiyini nəzərə alsaq təəccüblü deyil .

Fenotipdən asılı olmayaraq astımı proqnozlaşdırmaq üçün uBrTyr səviyyəsinin son həddi>0.17 ng/mg Cr idi (spesifiklik, 79%; həssaslıq, 45%). Başlanğıc uBrTyr səviyyəsi>0.17 ng/mg Cr olan subyektlərin astma ehtimalı 3.1 dəfə (95% CI 1.7-5.8], p>0.0002) idi.

Müzakirə

Aspirin problemi hazırda AERD diaqnozu üçün qızıl standart və yeganə etibarlı üsul hesab olunur. Bununla birlikdə, bu prosedurun müəyyən məhdudiyyətləri səbəbindən, AERD olan xəstələrin müəyyən edilməsində faydalı olan in vitro diaqnostik biomarkerlərin intensiv axtarışı davam edir.

Serum periostin [23], plazma eozinofil mənşəli nörotoksin [24], serum LTE 4 və LTE 4 /PGF 2 alfa nisbəti [25] kimi yeni biomarkerlər təklif edilmişdir, lakin onlar in vitro diaqnostik testlər kimi aparılmır. Əlavə tədqiqatlarda təsdiq tələb edirlər.

Araxidon turşusu metabolizmasının dengesizliği və iltihabın artması AERD -nin əhəmiyyətli patofizyolojik xüsusiyyətləri olduğundan, bu balanssızlıqları əks etdirən biomarkerlər panelinin bu astma fenotipini proqnozlaşdırmaq üçün istifadə oluna biləcəyini araşdırdıq. Bu araşdırma , ATA xəstələrinə nisbətən AERD xəstələrində uLTE 4 səviyyəsinin və qan eozinofil sayının artdığını göstərən əvvəlki məlumatları təsdiqlədi [9, 11, 26,27,28]. Əlavə olaraq, həm yüksək eozinofil sayının, həm də uLTE 4 səviyyəsinin ayrı-ayrılıqda artmasının AERD diaqnozu şansını sırasıyla 1.8 və 4.2 dəfə artırdığını ortaya qoydu . Yeni tapıntı, bu iki biomarkerin birləşməsinin proqnozu 6,0 qat artırmasıdır.

Bu yaxınlarda, Bochenek et al. Burun polipləri, yuxarı tənəffüs yollarının simptomları, burun kortikosteroid müalicəsi, astma alevlenmələri, FEV 1 % proqnozlaşdırılan astma başlanğıcı və astmanın başlanğıc yaşından ibarət olan bir sıra klinik parametrlər, yalnız uLTE 4 səviyyəsinin ölçülməsi üçün AERD diaqnozunun proqnozlaşdırılmasında üstün dəqiqliyə malik olduğunu nümayiş etdirdi. [11]. Yüksək uLTE 4 səviyyəsinin klinik parametrlərə əlavə edilməsi bu diaqnozun proqnozunu bir qədər artırdı.

Ban və s. AERD -ni ATA -dan ayırd etmək üçün arakidon turşusu yolunu əhatə edən bir metabolit profilini təhlil etdi və LTE 4 və daha da çox LTE 4 /PGF 2 α nisbətinin AERD üçün potensial in vitro diaqnostik biomarker ola biləcəyini ortaya qoydu [25]. Beləliklə, hazırkı araşdırmaya bənzər şəkildə, iki biomarkerin birləşməsi testin diaqnostik dəyərini artırdı.

AERD [7] patogenezində eozinofillər və mast hüceyrələri mühüm rol oynayır. Araşdırmalar, AERD'deki eozinofillerin, sisteinil lökotrienlərin aşırı istehsalını və eozinofiller zülallarını, məsələn aspirin provokasiyasından sonra ECP'nin artdığını irəli sürdüyünü irəli sürdü [29, 30]. Əvvəlki tapıntılar göstərir ki, uBrTyr (1) eozinofillərin aktivləşdirilməsinin molekulyar barmaq izi kimi istifadə edilə bilər; (2) astma və astmanın kəskinləşməsinin xəbərçisi; və (3) astma şiddəti və kortikosteroidlərə reaksiya üçün biomarker [15, 16, 31,32,33,34]. Eozinofillərin aktivləşməsi üçün bir göstərici olmasına baxmayaraq, uBrTyr səviyyələri nə AERD, nə də ATA qrupunda olan qan eozinofillərinin miqdarı ilə əlaqəli deyildi. Mita et al. AERD ( n= 12), ATA ( n= 12) və nəzarət subyektləri ( n= 18) astmatiklərdə daha yüksək uBrTyr səviyyələrinin aspirinə həssaslığın olması ilə deyil, yalnız astmaları ilə əlaqəli olduğunu göstərdilər [35]. Daha əvvəl astmatik yetkin və uşaq populyasiyalarında [31, 32, 35] göstərildiyi kimi, yetkin astmatik qrupumuzda uCr ilə müqayisədə uBrTyr səviyyələri astmada da artmışdır və astmanın biomarkeri olaraq istifadə edilə bilər. Bununla birlikdə, yalnız yüksək bir uBrTyr səviyyəsi AERD olan xəstələri ATA olan xəstələrdən ayıra bilməz və buna görə də AERD diaqnozunda köməkçi bir parametr olaraq istifadə edilə bilməz. Hal -hazırda aparılan çox dəyişkən modelləşdirmə, uBrTyr səviyyəsinin yüksək qan eozinifilləri və yüksək uLTE 4 istifadəsinə əlavə olaraq kiçik bir proqnozlaşdırıcı fayda nümayiş etdirir.FEV 1 %, xroniki rinosinüzit və steroid istifadəsi üçün kovariat tənzimlənməsi ilə , statistik əhəmiyyətə çatmasa da, gücləndirilir ( p= 0.09).

Nəticə

Bu araşdırma göstərir ki, uBrTyr səviyyələri həm AERD -də, həm də ATA -da artır, lakin AERD -ni müəyyən edə bilmir. Bu, aspirin yüksək həssaslığından asılı olmayaraq, nəzarət edilən astmada eozinofillərin aktivləşməsinin və rolunun oxşar olduğunu irəli sürdü. UBrTyr -in uLTE4 səviyyəsinin yüksəlməsinə və qan eozinofillərinə əlavə edilməsi AERD diaqnozunun proqnozunu statistik olaraq gücləndirməmişdir.14.