Kitab rəfi

NCBI Kitab Rafı. Milli Tibb Kitabxanasının, Milli Səhiyyə İnstitutunun xidməti.

StatPearls [İnternet]. Treasure Island (FL): StatPearls Nəşriyyatı; 2021 yanvar-

StatPearls [İnternet].

Biokimya, Yağ turşularının oksidləşməsi

Jacob T. Talley; Şamim S. Mohiuddin.

Müəlliflər

Əlaqələr

Son yeniləmə: 30 yanvar 2021.

Giriş

 Yağ turşularının oksidləşməsi insan bədənində hüceyrənin bir çox bölgəsində baş verir; yalnız Beta-oksidləşmənin meydana gəldiyi mitokondriya; alfa və beta oksidləşmənin meydana gəldiyi peroksisom; və endoplazmik retikulumda meydana gələn omeqa-oksidləşmə.

Beta-oksidləşmə, yeməklər arası dövrlərdə və idman kimi yüksək enerji tələbi vəziyyətlərində əhəmiyyətli bir metabolik enerji qaynağıdır. [1] Bu metabolik şərtlər lipoliz sürətini artıran epinefrin və qlükagon kimi dövr edən vasitəçilərin salınması səbəbindən yağ toxumasından yağ turşularının sərbəst buraxılmasına səbəb olur. [2] Bu metabolik yol, glikogen və qlükoneogenik prekursorlar qıt olduqda iskelet əzələlərinin, ürək əzələlərinin və böyrəklərin enerji ehtiyacının böyük bir hissəsini təmin edir. Beləliklə, yağ turşularının oksidləşməsi yüksək səmərəli enerji istehsalının alternativ bir üsulunu təmin edir, eyni zamanda əzələləri katabolik parçalanmadan qoruyur. [1] Yuxarıda qeyd olunan digər yağ turşuları oksidləşmə formaları, ilk növbədə bədəni iri, həll olunmayan ksenobiotik birləşmələrdən və lipid əsaslı hüceyrə komponentlərindən təmizləmək üçün hazırlanmışdır.sfingolipidlər və plazma membranı komponentləri kimi.

Əsaslar

Mitokondrial beta-oksidləşmə, hansı toxuma oksidləşməsindən asılı olaraq iki ayrı yola asetil CoA vermək üçün istifadə edilə bilər. Skelet və ürək əzələlərində mitokondriyal yağ turşularının oksidləşməsi asetil CoA şəklində trikarboksilik turşu (TCA) dövrü üçün substrat istehsalına gətirib çıxarır və miyositlər üçün ATP təmin edir. Bununla birlikdə, hepatositlərdə, yağ turşusu oksidləşməsi, glikogen ehtiyatlarının tükəndiyi uzun müddətli oruc şəraitində keton bədəninin sintezi üçün asetil CoA təmin edir. Mitokondrial beta-oksidləşmə, bir FAD (2H) molekulu və bir NADH molekulu, həmçinin bir asetil CoA molekulu şəklində oksidləşmə dövrü başına 4 ATP ekvivalenti verir.

Beta oksidləşmə, yağ turşularının metabolizmasını həyata keçirmək üçün xüsusi fermentlər tələb edir. Palmitat (16: 0) və stearat (18: 0) kimi doymuş yağ turşuları üçün əsas fermentlər dəsti yuxarıdakı molekulları əldə etmək üçün reaksiyaları katalizləşdirir. Oksidləşən yağ turşuları doymamışsa və oleat kimi ikiqat bağlar ehtiva edərsə, əlavə fermentlər tələb oluna bilər (18: 1). Metabolizm üçün əlavə fermentlər tələb edən yağ turşularının molekulyar quruluşundakı fərqlər, beta-oksidləşmə üçün nəzərdə tutulsa da, "Molekulyar" başlıqlı bölmədə müzakirə olunacaq.

Peroksisomal beta-oksidləşmə, 24-26 karbon vahidindən ibarət çox uzun zəncirli yağ turşularını (VLCFAs) metabolizə etməsi ilə ixtisaslaşmışdır. Bu molekulların işlənməsi mitokondriyal beta-oksidləşməyə bənzər şəkildə davam edir; lakin bəzi enzimatik addımlar fərqlənir və aşağıda müzakirə olunur.

Yağ turşularının alfa oksidləşməsi peroksisomada da baş verir; Bu metabolik yol, diyetdə yaşıl tərəvəzlərin bir hissəsi olan xlorofilin yan məhsullarını pozmaq üçün mövcuddur. Fitanik turşu, alfa-oksidləşmə üçün xüsusi fermentlər tələb edən əsas molekuldur. Bitki mənşəli maddələr içərisində olan xlorofildən əmələ gəlir.

 Daha əvvəl də qeyd edildiyi kimi, üçüncü və son yağ turşularının oksidləşmə yolu olan omeqa-oksidləşmə endoplazmik retikulumda baş verir. Bu yol, əks halda daha yüksək konsentrasiyalarda hüceyrə üçün zəhərli ola biləcək böyük, suda həll olunmayan yağ turşularını emal etmək üçün mövcuddur.

Bu köməkçi yolların/fermentlərin beta oksidləşmənin digər detalları və mexanizmləri aşağıda "Molekulyar" başlığı altında müzakirə olunur.

Hüceyrəvi

Mitokondriyal beta-oksidləşmənin tənzimlənməsi, hüceyrə istifadəsi və yağ turşularının nəqli ilə bağlı vacib anlayışlar burada müzakirə olunacaq. Yağ turşularının digər oksidləşmə formaları substratdan asılı olduğundan və əks əlaqə və ya substrat konsentrasiyası ilə tənzimlənmədiyindən, mitokondrial beta oksidləşmə ilə eyni səviyyədə müzakirə aparmayacaqlar.

Yağ turşusunun beta oksidləşməsi hüceyrənin enerji ehtiyacları ilə tənzimlənir. Bu molekullar, yağ toxumasında epinefrin və qlükaqonda hormona həssas lipazın stimullaşdırılması səbəbiylə uzun müddət davam edən orucun enerji tələbatının artdığı vaxtlarda daha çox mövcud olur. Serumsuz yağ turşuları bu molekulların təsiri altında artaraq hədəf hüceyrələrə daxil olur. Beta-oksidləşməni tənzimləyən digər amillər, mövcud elektron qəbuledicilər havuzunu saxlamaq üçün istehsal olunan daşıyıcı substratlardan, yəni FAD (H2) və NADH-dən elektron qəbulunun davam etməsi üçün kifayət qədər oksigen tədarükünü ehtiva edir. Yağ turşularının oksidləşməsində iştirak edən fermentlərin ifadəsi, peroksisoma proliferatoru aktivləşdirən reseptorlara (PPAR) bağlanan ligandlar kimi davranan yağ turşuları vasitəsilə tənzimlənir; bu transkripsiya faktorları homo-/heterodimerlər əmələ gətirir və nüvəyə köçürülür,burada beta-oksidləşmə və mitokondriyal biogenez üçün lazım olan zülalların istehsalında iştirak edən gen ifadəsini dəyişdirirlər. [3] 

Birincisi, sərbəst yağ turşuları hüceyrələrdə membran yağ turşusu bağlayan zülalın (FABPpm) iştirak etdiyi bir vasitəçi vasitəsi ilə alınmalıdır. [1] Daha sonra, hədəf hüceyrələrdəki yağ turşuları oksidləşmənin baş verməsi üçün əvvəllər qeyd olunan hüceyrə yerlərinə çatmaq üçün bir neçə mərhələdən keçməlidir. Bu prosesdə iştirak edən addımlar və fermentlər yüksək dərəcədə sahəyə və substrata xasdır. Əsas addımlar aktivləşdirmə və hüceyrə bölmələrinə nəql etməyi əhatə edir.

Yağ turşularının aktivləşdirilməsi, asil-CoA sintetazalar tərəfindən həyata keçirilən ATP-dən asılı olan Coenzyme A ilə bir tioester bağının meydana gəlməsini tələb edir. [4] Sahə və substratın spesifikliyi, uzun zəncirli asil-CoA sintetazanın xarici mitokondrial membranlarda, peroksisomal membranlarda və endoplazmik retikulum membranında yerləşməsi və uzunluğu 12 ilə 20 karbon arasında olan yağ turşularına qarşı aktivlik nümayiş etdirməsidir. Bununla birlikdə, VLCFAs vəziyyətində, aktivləşdirilməsi üçün spesifik bir sintetaz tələb olunur və oksidləşmə üçün uyğun olan enzimatik profilə malik olan yeganə yer olduğu üçün yalnız peroksisomların membranında yerləşir. Eynilə, orta zəncirli asil-CoA sintetazaları yalnız mitokondrial matrisdə mövcuddur. Bu kiçik, yayılacaq birləşmələrin istehsalı "Molekulyar" başlıqlı bölmədə müzakirə olunacaq.

Uzun zəncirli yağ turşularının mitokondrial matrisə daşınması üçün asil-CoA sintetaza əlavə olaraq üç ferment lazımdır. Yağlı asil-CoA-nın xarici mitokondriyal membran üzərindən nəqli karnitinlə baş verir: palmitoyltransferaza I (CPT I); Bu ferment eyni zamanda yağlı asilkarnitini çevirir. Bu addım hüceyrənin enerji vəziyyəti ilə çox tənzimlənir; yağ turşularının sintezi zamanı malonil-CoA səviyyələri yüksəlir və bu nöqtədə mitokondrial beta-oksidləşməni maneə törədir. CPT I tərəfindən tamamlanan enzimatik nəql və çevrilmə, mitokondriyada yağ turşularının oksidləşmə dərəcəsini məhdudlaşdıran bir addımdır. Yağlı asil-karnitin molekulları daha sonra karnitin ilə karnitin əvəzinə mitokondrial matrisə daşınır: bir antiport mexanizmi vasitəsi ilə asilkarnitin translokaza.Bu daşıyıcının əlində olan karnitin hovuzu, karnitinin fəaliyyətindən asılıdır: mitokondrial matrisdəki molekulları tutaraq asilkarnitini yağlı asil CoA -ya çevirmək üçün xidmət edən palmitoyltransferaz II (CPT II).

Bu tənzimlənən nəqliyyat mexanizmindən fərqli olaraq, VLCFAlar peroksisomlara nəql üçün karnitindən asılı deyildir; alfa-oksidləşmə üçün təyin olunan dallı zəncirli yağ turşularının daşınması bu prosesə bənzəyir və əvvəllər qeyd edildiyi kimi, substratdan asılıdır. VLCFA və fitan turşusu ABCD1-3 daşıyıcıları tərəfindən ATP-dən asılı bir proseslə peroksisomlara nəql edilir; bu daşıyıcıların çatışmazlıqlarının ciddi nəticələrə malik olduğunu göstərdi və aşağıda "Klinik əhəmiyyət" də müzakirə edildi. [3] 

Molekulyar

Əvvəlki bölmələrə bənzər bir şəkildə, beta-oksidləşmə spiralinin prosesi və enzimatik addımları, ilk növbədə, mitokondrial beta oksidləşmə üçün təyin olunan metabolik məhsullara aid olduqları və istehsal etdikləri üçün daha sonra qeyd olunan alternativ oksidləşmə yolları ilə müzakirə olunacaq. Yağ turşusunun molekulyar quruluşunun dəyişməsi və əlavə lazım olan fermentlər də müzakirə olunacaq.

Yağ turşularının mitokondrial beta-oksidləşməsi, bir NADH, bir FAD (H2) və bir asetil CoA molekulu da daxil olmaqla, oksidləşmə dövrü ərzində üç enerji saxlama molekulu istehsal etmək üçün hamısı mitokondrial matrisdə meydana gələn dörd addımı tələb edir. [5]

Addım 1. Lazım olan ilk fermentə asil CoA dehidrogenaz deyilir və yağ turşularının işlənməsində iştirak edən digər fermentlər kimi zəncir uzunluğuna xasdır. Bu ferment ailəsinin üzvlərinə sırasıyla uzun zəncirli, orta zəncirli və qısa zəncirli asil CoA dehidrogenazlar (LCAD), (MCAD) və (SCAD) daxildir. Bu fermentlər, nəticədə elektron nəqliyyat zəncirində (ETC) istehsal olunan 1.5 ATP molekulunu meydana gətirən bir FAD (H2) molekulunu çıxarmaq üçün iki elektronu çıxararaq asil CoA molekullarında alfa və beta karbonları arasında trans cüt bağın yaranmasını kataliz edir. .

Addım 2. Sonra, enoyl CoA hidrataz adlı ferment, alfa və beta karbonları arasındakı ikiqat bağın hidrasyon mərhələsini həyata keçirir; bunun nəticəsində beta karbonuna bir hidroksil (OH-) qrupu və alfa karbonuna bir proton (H+) əlavə olunur. Bu addımla əlaqəli heç bir enerji istehsalı yoxdur.

Addım 3. Nəmləndirmədən sonra növbəti addım beta-hidroksil asil CoA dehidrogenaz tərəfindən həyata keçirilir; adından da göründüyü kimi, elektronlar və iki proton hidroksil qrupundan çıxarılır və ona əlavə edilmiş beta karbon, beta karbonu oksidləşdirir və NADH molekulu əmələ gətirir. Hər NADH molekulu ETC -dən 2.5 ATP molekulunun istehsalı ilə nəticələnəcək. [6]

Addım 4. Beta oksidləşməsinin son mərhələsi alfa və beta karbon arasındakı əlaqənin CoASH tərəfindən parçalanmasını əhatə edir. Bu addım beta-keto tiolaz tərəfindən kataliz edilir və tiolitik reaksiyadır. Reaksiya iki karbondan daha qısa olan bir molekul asetil CoA və bir yağ asil CoA əmələ gətirir. Proses hətta zəncirvari yağ turşusu tamamilə asetil CoA -ya çevrilənə qədər təkrarlana bilər.

1-dən 4-ə qədər olan addımlar, bərabər sayda karbon skeleti olan doymuş yağ turşusunun beta oksidləşməsinə aiddir. Oleat (18: 1) və linoleat (18: 2) kimi doymamış yağ turşuları, trans konfiqurasiyasına (enoyl CoA izomeraz) izomerləşdirilməli və ya NADPH molekulu hesabına azaldılmalı olan cis cüt bağları ehtiva edir (2,4) -dienoyl CoA redüktaz).

Tək zəncirli yağ turşuları, hətta zəncirli yağ turşuları ilə eyni şəkildə beta-oksidləşməyə məruz qalır; lakin, beş karbonlu bir zəncir qaldıqda, beta-oksidləşmənin son spiralindən bir molekul asetil CoA və bir molekul propionil CoA alınır. Bu üç karbonlu molekul TCA dövrü ilə yağ turşularının oksidləşməsi arasında bir körpü meydana gətirərək enzimatik olaraq süksinil CoA-ya çevrilə bilər.

Peroksisomlarda VLCFA beta-oksidləşməsi mitokondrial beta-oksidləşməyə bənzər bir proseslə baş verir; Bununla birlikdə, bəzi genlərin peroksisomlardakı yağ turşusu oksidləşmə fermentlərini kodlaşdırması da daxil olmaqla bəzi əsas fərqlər mövcuddur ki, bu da maddələr mübadiləsinin müəyyən anadangəlmə səhvləridir. [7] Peroksisomal yolun ilk mərhələsində alfa və beta karbon arasında ikiqat bağın istehsalından məsul olan ferment oksidazdır və elektronları FAD (H2) -də saxlamaqdan daha çox hidrogen peroksid istehsal etmək üçün molekulyar oksigenə bağışlayır. ETC üçün potensial. Qalan üç addım mitokondrial addımlara bənzəyir. Digər diqqətəlayiq bir fərq beta-oksidləşmənin nə dərəcədə baş verdiyini əhatə edir; tamamlandıqda baş verə bilər,sitozola girə bilən və ya karnitinə bağlı mitokondriyə nəql oluna biləndən daha çox asetil CoA molekullarının istehsalı ilə bitər. [8] Karnitin, oksidləşmənin tamamlanması üçün qısa və orta zəncirli yağ turşularını mitokondrial matrisə də köçürə bilər. [8]

Dallanmış zəncirli yağ turşuları da peroksisomlar daxilində alfa-oksidləşmə yoluna girmək üçün əlavə enzimatik modifikasiya tələb edir. Fitanik turşu, 3,7,11,14-tetrametilheksadekanoik turşusu, beta-oksidləşmədən keçmək üçün əlavə peroksisomal fermentlərə ehtiyac duyur. Fitanik turşu əvvəlcə fitanil CoA -ya aktivləşir; sonra, PHYH geni ilə kodlanan fitanil CoA hidroksilaza (alfa-hidroksilaza), alfa karbonuna bir hidroksil qrupu təqdim edir. [7] Alfa karbon-hidroksil bağı daha sonra pristanik turşuya iki ardıcıl oksidləşmə mərhələsindən keçir. Pristanik turşusu alternativ turlarda asetil CoA və propionil CoA istehsal edən beta oksidləşməyə məruz qalır. VLCFAların peroksisomal beta oksidləşməsində olduğu kimi, bu proses ümumiyyətlə karbon zəncirinin uzunluğu 6-8 karbona çatdıqda bitir.bu nöqtədə molekul karbondioksid və suya tam oksidləşmək üçün karnitinlə mitokondriyaya bağlanır. [7]

Endoplazmik retikulumdakı yağ turşularının omeqa-oksidləşməsi əsasən sidikdə atılma üçün suda həll olunmasını artırmaq üçün hidroksilat və yağ turşularını dikarboksilik turşulara oksidləşdirmə funksiyasını yerinə yetirir. Bu enzimatik dönüşüm, xenobiotik birləşmələr və molekulyar oksigen arasındakı bu reaksiyanı katalizasiya etmək üçün sitokrom P450 superfamilyasına əsaslanır. [9] Yağ turşularının oksidləşməsinin bəzi fermentlərində çatışmazlıqlar yığılmasına səbəb ola bilər. Beləliklə, omeqa-oksidləşmə, artan serum və ya sidik orta zəncirli dikarboksilik turşuların tənzimlənməsi müəyyən çatışmazlıqların diaqnozu ola bilər və "Klinik əhəmiyyət" bölməsində müzakirə ediləcəkdir.

Klinik əhəmiyyət

Aşağıda sadalanan bir neçə xəstəlik var ki, ya birbaşa daxili ferment çatışmazlığı səbəbiylə qüsurlu yağ turşusu metabolizmasını ehtiva edir və ya xarici ferment çatışmazlığı ilə yağ turşusu metabolizmasının düzgün işləməsini dolayı yolla maneə törədir. Yağ turşularının oksidləşməsində iştirak edən bir çox ferment çatışmazlığı, anormal nevroloji inkişafa və ya həyatın əvvəlində fəaliyyətə səbəb olur; qeyd olunan xəstəliklərin altında əlamətlərin və simptomların qısa siyahısı görünür. 

MCAD çatışmazlığı

Orta zəncirli asil dehidrogenaz, insanlarda yağ turşusu oksidləşməsinin ən çox yayılmış irsi qüsurudur; Gözlənildiyi kimi bu xəstəlikdə orta zəncirli 6-8 karbon molekulu toplanır. MCAD çatışmazlığının klinik təzahürləri əsasən oruc şəraitində olur və əksər hallarda 5 yaşdan kiçik uşaqlarda letarji, zəiflik, diaforez və hipoketotik hipoqlikemiyanı əhatə edir. [10] Bu xəstələrdə oktanoyl karnitinin serum ölçüləri ümumiyyətlə yüksəlir və diaqnozda kömək edə bilər. Bu bol molekullar daha sonra omeqa-oksidləşmədə iştirak edən sitokrom P450 sistemi ilə oksidləşir və nəticədə dikarboksilik asidemiya və dikarboksilik asiduriya əmələ gəlir. Bu klinik sindromu Reye sindromundan fərqləndirmək lazımdır, çünki salisilatlar MCAD-da bağlanma yerləri üçün orta zəncirli yağ turşuları ilə rəqabət aparırlar.

Zellweger Sindromu

Zellweger sindromu, PEX genlərindəki otozomal resesif mutasiyalardan qaynaqlanır; bu DNA sekansları, peroksisomların yığılmasında iştirak edən peroksin zülallarını kodlaşdırır. Bütün peroksisomal biogenez xəstəliklərinin (PBD) təxminən 70% -i PEX1 gen mutasiyasından qaynaqlanır. Bir çox fərqli yağ turşusu birləşmələri, VLCFA və fitan turşusu da daxil olmaqla, peroksisomların oksidləşdirici mexanizmləri olmadan toplana bilər. [11] Bu xəstəliyin təzahürləri ümumiyyətlə beyin, böyrək və skeleti əhatə edir. [3]

X-Bağlı Adrenoleukodistrofiya (X-ALD)

X-ALD, əvvəllər qeyd edildiyi kimi, peroksisomlar membranındakı ABCD daşıyıcılarının genetik çatışmazlığıdır və nəticədə fitanik turşunun və VLCFA-nın hüceyrələrdə yığılması ilə nəticələnir və ABCD1 daşıyıcısı olmadıqda ən çox klinik əhəmiyyət kəsb edir. Xəstəlik nörodejenerativ və adrenal anormallıqlarla özünü göstərir. [3]

Refsum xəstəliyi

Refsum xəstəliyi, əvvəllər qeyd edildiyi kimi, xlorofilin parçalanma məhsulu olan fitan turşusunun alfa-oksidləşməsində iştirak edən fitanil CoA 2-hidroksilaza fermentinin genetik çatışmazlığından qaynaqlanır. [7] Refsum xəstəliyinin nəzərə çarpan klinik təzahürləri arasında ürək çatışmazlığı və fitanik turşunun yığılması səbəbindən qoxu və eşitmə sinirlərinin qüsurlu işləməsi var. [3]